人参皂苷Rg3的功效与作用说明

2017-03-07

人参皂苷Rg3提取自6年以上的红参根部,只有十万分之三,堪称“植物钻石”,是人参中最具活性的天然成分。Rg3作为我国建国首个中药单体抗癌新药,自应用以来,已得超过300万肿瘤患者一致好评,可抑制肿瘤的生长,浸润和转移,在提高生活质量和延长生命周期上有着良好的效果,故被称为纯天然的“抗肿瘤因子”。

Rg3的抗肿瘤作用机制

1.抑制肿瘤新生血管形成

对18例术前2周口服Rg3甲状腺癌患者进行观察,发现服用组血管减少明显,高倍镜下可见血管内皮细胞支架塌陷、变性、坏死;而未服用组血管无明显改变。表明Rg3具有抑制癌血管生成的作用,可有效抑制其生长和转移。

该项研究成果经国家食品药品监督管理局批准,作为Rg3抗肿瘤的作用机理写进其制剂胶囊的药品说明书,使其制剂胶囊在2000年成为国内外首个进入临床应用的具有抑制肿瘤新生血管作用的新药,提高了中药及中国肿瘤医学研究与应用的水平和国际地位。

2.诱导肿瘤细胞凋亡

在诱导肿瘤细胞凋亡的试验中证实,小鼠口服3.0mg/kg Rg3后的2小时、4小时、8小时、24 小时,EAC细胞凋亡率分别为3.25%、5.13%、4.26%和10.08%;它对不同细胞系的凋亡率不同,口服3mg/kg Rg3 后 2小时, S180、Heps和EAC细胞的凋亡率分别为19.64%、5.26%和2.96%。   

人参皂苷Rg3与阿霉素(ADM)对白血病K562/ADM多耐药细胞株细胞凋亡的诱导作用和其对ADM诱导凋亡的影响:

研究发现,Rg3对K562/ADM 细胞凋亡的诱导能力比ADM强,无毒和低毒剂量的Rg3在相同的细胞外ADM浓度下,能大幅度地提高ADM诱导K562/ADM细胞的凋亡率,而且该效应与作用时间长短有关,并随ADM浓度的提高作用强度明显增加,表明Rg3具有很强的协同ADM诱导K562/ADM细胞凋亡作用。

3.抑制肿瘤细胞浸润、黏附

研究发现,人参皂苷Rg3是目前发现的人参皂苷类成分中抗浸润活性最显著的,从而使它在抗肿瘤转移中发挥重要作用。

Mochizuki等在对C57BL/6小鼠B16-BL6黑素瘤肺转移体外试验中发现,人参皂苷Rg3可明显抑制B16-BL6黑素瘤对细胞基质层连蛋白及纤维连接蛋白的黏附性,并具有剂量依赖关系,而其他人参皂苷却无明显作用。杨威在体外黏附试验中也证实人参皂苷Rg3能明显抑制BTT739膀胱癌细胞对纤维连接蛋白的黏附,其在3.125mg/ml、6.25mg/ml、12.5mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、200mg/ml、400mg/ml浓度范围内,对肿瘤黏附力的抑制率分别为39.7%、42.9%、47.4%、55.8%、65.2%、76.9%、80.0%、89.4%。

4.抑制肿瘤细胞增殖

肿瘤的增殖生长与其细胞分裂周期中ATP、DNA、RNA及蛋白质合成密切相关。体内试验研究Rg3对 S180、Heps、EAC肿瘤细胞增殖周期的作用,采用流式细胞测定法测定不同时间抽取的癌细胞,表明Rg3对S180和EAC肿瘤细胞,主要作用于G2~M期,可阻断细胞S~G2期及G2~M期进程,抑制癌细胞有丝分裂前期蛋白质和ATP的合成,减慢癌细胞的增殖生长速度。但对Heps细胞的增殖周期无明显抑制作用。Rg3对高转移肺癌PG 细胞增殖周期的影响,用流式细胞仪测定,结果显示Rg3对PG细胞增殖周期具有抑制作用,主要将其阻断在G2~M期。

5.抑制肿瘤淋巴道转移

在重复性好、转移率高的小鼠肝癌淋巴道转移模型中应用免疫组织化学方法等试验证实,Rg3对与增殖、分化及转移相关的3种蛋白因子的调节作用及靶组织、对肿瘤细胞的凋亡有诱导作用。研究证明:Rg3对荷瘤小鼠抑癌蛋白因子P16有上调作用,对促癌蛋白因子PCNA和MMP9有下调作用;Rg3与常用化疗药物顺铂(PPD)在增强抑癌蛋白因子P16的表达方面有协同作用,可加强PPD抑制肿瘤生长的作用; Rg3对P16、PCNA和MMP9作用的靶组织特性不同,对三者作用的靶组织分别为原发瘤、原发瘤和转移、转移瘤。

上述研究结果提示Rg3对临床中不同转移阶段肿瘤的治疗、对肿瘤复发及转移的治疗具有积极意义,揭示了Rg3联合化疗增效抗肿瘤作用的分子生物学机制。

6.抑制特异糖基转移酶表达

大连医科大学燕秋、刘基巍等在MCF-7细胞中,采用RT-PCR 和Western blot方法,分析经Rg3处理前后MCF-7细胞LeY合成的关键酶——岩藻糖基转移酶I和岩藻糖基转移酶Ⅳ(FUT1/ FUT4)的基因和蛋白表达水平,研究证实乳腺癌细胞经Rg3处理后其FUT1/ FUT4的基因表达均明显下调,与未用药组比较有显著差异(P<0.05),并且LeY的合成也降低。肿瘤恶性程度的重要标记物——肿瘤相关糖抗原(TACA s),如Lewis Y (LeY)在约70%腺上皮来源的肿瘤(乳腺癌、肺癌、肝癌等)异常高表达,并与肿瘤的生长、转移和肿瘤病人的生存期密切相关,因此提出特异性岩藻糖基转移酶及其糖抗原是Rg3抗肿瘤作用新靶点。

因此提出的Rg3联合抑制肿瘤相关糖抗原及干涉肿瘤特异糖抗原合成关键酶表达的基因治疗新思路和新策略,使药物所针对的肿瘤分子靶向更明确,有利于提高抗肿瘤疗效,对于Rg3靶向抗肿瘤药物开发、临床应用及走向世界等均具有重要的理论意义和应用前景。

7.合并化疗减毒增效

Rg3合并化疗药物环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)及丝裂霉素C(MMC),与以上单独化疗组相比,对S180肉瘤(皮下接种)的实体瘤和H22肝腹水癌均具有明显的协同增效趋势,尤其是H22肝腹水癌观察期间有动物存活,超过单独化疗组,表明Rg3合并化疗能明显减轻化疗的毒副反应。Rg3的临床试验研究通过181例肺癌带瘤患者观察显示,采用Rg3治疗后肺癌试验组有效率(PR+CR)为33.3%,化疗组为12.9%,两组比较,P<0.05。

Rg3能增加Ehrlich腹水癌细胞对化疗药物丝裂霉素C(MMC)的吸收及该药的细胞毒活性。Rg3合并化疗药物环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)及丝裂霉素C(MMC),与单独化疗组相比,对S180肉瘤(皮下接种)的实体瘤和H22肝腹水癌均具有明显的协同增效趋势,尤其对H22肝腹水癌有明显的增效效果。人参皂苷Rg3合并化疗,能明显减轻化疗的毒副反应,对白细胞、红细胞及血小板数有明显的保护作用,使它们维持在正常值范围内或接近正常值。

8.提高非小细胞肺癌中位生存期

在Rg3多中心临床试验中,采用小样本量随机双盲进行试验分组,按GCP原则由5家临床中心应用同一方案【治疗组:顺铂(NP)+Rg3;对照组:顺铂(NP)+安慰剂】治疗非小细胞肺癌患者,共观察患者106例,结果:治疗组近期有效率为33.3%(17/51),对照组为14.5%(8/55)(P=0.011);治疗组平均生存期为15.3个月,对照组为9.7个月,差异有统计学意义(P =0.0088)。结果表明,Rg3辅助化疗可提高患者的近期疗效和生存期。

中国中医科学院在“十五”国家科技攻关项目课题(2001BA701A15a)研究中,由全国8家三级甲等医院参加,采用随机、双盲、多中心方法,试验观察原发性非小细胞肺癌首治患者586例。其中,中西医结合组(Rg3制剂胶囊+化疗)119例,西医化疗(单纯化疗)对照组215例,中药治疗组(Rg3制剂胶囊单用)173例。中位生存期观察结果显示:中西医结合组为12.03个月,中药治疗组为10.92个月,西医化疗组为8.46个月,西医化疗组与中西医结合组比较有统计学意义。上述结果表明Rg3胶囊延长非小细胞  肺癌患者中位生存期的疗效与国际分子靶向药物相当,并首次证实 Rg3制剂胶囊单药治疗非小细胞肺癌的中位生存期为10.92个月,得出该药在肿瘤治疗中确实能够起到治疗和辅助治疗作用,且与化疗合并用药治疗Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌及中位生存期明显延长的临床客观疗效结论。

9.抑制肿瘤细胞增殖周期

肿瘤的增殖生长与它的细胞分裂周期中ATP、DNA、RNA及蛋白质合成密切相关。富力、王佾先等研究了人参皂苷Rg3体内不同剂量对S180、Heps、EAC肿瘤细胞增殖周期的作用。小鼠腹腔接种癌细胞9天后,腹腔注射人参皂苷Rg3,采用流式细胞测定法测定不同时间抽取的癌细胞,计算每份样品细胞周期各时相的细胞比率。结果表明,人参皂苷Rg3对S180和EAC肿瘤细胞,主要作用于G2~M期,可阻断细胞S~G2期及G2~M期进程,抑制癌细胞有丝分裂前期蛋白质和ATP的合成,减慢癌细胞的增殖生长速度;但对Heps细胞的增殖周期无明显抑制作用。

李攻戍等研究了人参皂苷Rg3对高转移肺癌PG细胞增殖周期的影响。取生长良好的PG细胞,消化调整细胞数一致,分别接种1ml置入50ml培养瓶中,设高、中、低三个剂量组,加入细胞生长液,置于含5%CO2,37℃恒温培养箱中贴壁培养,待细胞生长至培养瓶60%~70%时,更换培养液并加试验用药;对照组用生理盐水,培养3天后,弃去含药培养液,换用细胞维持液继续培养24小时后用0.25%胰酶消化,吹打成单个细胞,PBS洗涤2次,每次离心5分钟(1000转/分)。以70%冷乙醇固定18~24小时,洗去乙醇,用终浓度20μg/ml 的RNA酶在37℃水浴作用30分钟,加入PI染液500μl,4℃避光染色30分钟,用流式细胞仪测定。结果显示,人参皂苷Rg3对PG细胞增殖周期具有抑制作用,主要将其阻断在G2~M期,与对照组相比有统计学意义(P<0.01)。

10.提高肿瘤患者免疫功能

Rg3合并化疗药物环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)及丝裂霉素C (MMC),与以上化疗药物作为化疗组相比, 在484例肿瘤患者的试验中显示,试验组NK细胞提高率为47.8%,化疗组为11.5%,两组相比差异显著(P<0.05);T细胞亚群(CD4/CD8)检测结果显示试验组提高率为41.7%,化疗组提高率为18.0%,两组具有明显差异(P<0.05);同时还发现Rg3对化疗造成的白细胞下降有保护作用。表明Rg3具有提高化疗患者免疫功能作用,具体表现为提高NK细胞、T细胞亚群的活性水平,减少化疗造成机体白细胞的下降,可增加肿瘤患者机体免疫力,提升机体技能水平,提高患者生存质量。

临床表明,Rg3口服制剂对肺癌、胃癌、肝癌;乳腺癌、淋巴癌、乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌及结肠癌腹膜转移、膀胱癌肺转移及淋巴转移等具有确切的治疗效果;在术前、术中、术后服用Rg3,还可提高放、化疗效果,减轻药物毒副作用,控制并发症,提高生活质量,明显延长生存期。

目前Rg3抗肿瘤的产业化科研成果已全面应用于临床,造福于肿瘤患者。


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